In questo articolo viene illustrata una revisione completa della finasteride, un inibitore azasteroideo dell’enzima 5 alfa-reduttasi, che alla dose di 1 mg è in commercio in Italia per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschile. Sono dettagliate le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco in relazione all’alopecia androgenetica.

Conoscere la patogenesi di questa malattia è fondamentale per capire come agisce in modo specifico la finasteride, e in che modo si valutano e quando si ottengono i risultati clinici, mantenuti solo se il farmaco non è mai interrotto. Sono descritti in dettaglio gli effetti collaterali del farmaco, con una revisione critica della letteratura. Vengono infine suggerite le linee guida per impostare in modo corretto il trattamento e saper gestire il paziente al meglio nel corso di una lunga terapia.

L’alopecia androgenetica maschile

La finasteride è uno dei trattamenti di prima scelta per l’alopecia androgenetica maschile. E’ noto da anni che l’alopecia androgenetica maschile si può arrestare e migliorare solo con trattamenti medici continuati nel tempo e mai interrotti. Il trattamento deve inoltre essere iniziato negli stadi iniziali della malattia, perché le forme gravi rispondono meno alle cure, e non deve poi essere mai sospeso.

La miniaturizzazione follicolare che caratterizza la patogenesi dell’alopecia androgenetica maschile deve essere bloccata all’inizio, quando cioè il follicolo non è ancora di dimensioni troppo ridotte: solo in questo caso il trattamento medico può indurre un graduale aumento delle dimensioni del follicolo e dello spessore del capello.

Su questi presupposti si è basata per anni la ricerca scientifica di farmaci per l’alopecia androgenetica: la molecola ideale deve garantire efficacia e tollerabilità per un uso a lungo termine, e deve poter essere assunta in età giovane-adulta, all’esordio dell’alopecia androgenetica.

La finasteride, alla dose di 1 mg, è il farmaco che risponde a queste esigenze e da più di 15 anni è in commercio per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschile in numerosi paesi del mondo: USA, Canada, Europa, Sud America e Asia. In Italia, la finasteride è disponibile in farmacia su prescrizione medica dal Marzo 1999.

La finasteride è inoltre è un trattamento “specifico” per l’alopecia androgenetica, in quanto è diretta a bloccare il meccanismo patogenetico alla base della malattia, e cioè l’effetto degli ormoni androgeni sui follicoli piliferi delle aree androgeno-dipendenti del capo.

Patogenesi dell’alopecia androgenetica: ruolo della 5-alfa reduttasi

L’alopecia è definita “andro-genetica”, in quanto per la sua comparsa sono necessari sia ormoni androgeni, che la predisposizione genetica.

Gli ormoni androgeni sono la causa principale dell’alopecia androgenetica, che per questo non compare nei soggetti castrati prima della pubertà ed è molto più frequente e grave nel sesso maschile rispetto a quello femminile. La predisposizione genetica influenza la sensibilità del follicolo agli androgeni e quindi la rapidità di sviluppo e la progressione dell’alopecia.

L’ormone androgeno responsabile dell’alopecia androgenetica è il diidrotestosterone (DHT), attivamente prodotto a livello follicolare. Il follicolo pilifero e la ghiandola sebacea sono infatti in grado di metabolizzare attivamente gli androgeni attraverso alcuni sistemi enzimatici che permettono di convertire gli androgeni deboli in derivati più potenti (5 alfa-reduttasi, 3b-idrossisteroidodeidrogenasi, 17b-idrossisteroidodeidrogenasi) e di convertire alcuni androgeni in estrogeni (aromatasi).

La 5 alfa-reduttasi è un sistema enzimatico NADPH-dipendente che catalizza la 5 alfa-riduzione del testosterone in DHT.

Nell’uomo sono presenti 3 diversi isoenzimi, la 5 alfa-reduttasi di tipo I, la 5 alfa-reduttasi di tipo II, e la 5 alfa-reduttasi di tipo III, che differiscono per distribuzione tissutale, peso molecolare e pH di attività. Poco si sa, ancora, sulle caratteristiche biochimiche della 5 alfa-reduttasi di tipo III, identificata di recente e codificata da un gene presente sul cromosoma 4q12, mentre da anni si conoscono la composizione e l’attività degli atri due isoenzimi. La 5 alfa-reduttasi di tipo I, composta da 259 aminoacidi, ha un peso molecolare di 29.5 kilodalton, è localizzata a livello microsomiale, ha un pH ottimale di 6-8.5 (anche se nelle cellule normali funziona ad un pH più neutro, di 6.0-7.0) e, nella cute, è presente soprattutto a livello delle ghiandole sebacee e sudoripare. E’ responsabile di circa 1/3 del DHT circolante. La 5 alfa-reduttasi di tipo II è composta da 254 aminoacidi, ha un peso molecolare di 28.4 kilodalton, è localizzata sia a livello microsomiale che nucleare, ha un pH ottimale di 5.5 e, nella cute, è localizzata nei follicoli piliferi, soprattutto a livello delle guaine epiteliali. All’attività della 5 alfa-reduttasi di tipo II si devono i rimanenti 2/3 del DHT circolante. I due isoenzimi sono codificati da 2 diversi geni, localizzati rispettivamente nei cromosomi 5p15 e 2p23.

Gli effetti della 5 alfa-reduttasi di tipo II e del DHT sul follicolo sono stati ben definiti dallo studio di alcune famiglie dominicane che presentavano un deficit ereditario selettivo della 5 alfa-reduttasi di tipo II. I maschi di queste famiglie, alla nascita presentavano un fenotipo femminile con genitali esterni ambigui, ma con la pubertà acquisivano un fenotipo maschile, con normale attività sessuale e fertilità, senza però sviluppare né la barba, né l’alopecia androgenetica. Questo studio ha dimostrato 3 elementi di estrema importanza:

  1. è il testosterone e non il DHT che regola il fenotipo maschile e la funzione sessuale dopo la pubertà;
  2. gli effetti del DHT dopo la pubertà si esplicano solo sui follicoli piliferi del cuoio capelluto e sulla prostata;
  3. la 5 alfa-reduttasi di tipo II è l’enzima cardine per lo sviluppo di alopecia androgenetica.

Studi successivi hanno confermato questi dati, mostrando che l’attività della 5 alfa-reduttasi di tipo II è molto più elevata nel maschio che non nella femmina, e in entrambi i sessi nella regione frontale (colpita dall’alopecia androgenetica) rispetto alla regione occipitale.

Il DHT, prodotto a livello follicolare dalla 5 alfa-reduttasi di tipo II, si lega al recettore specifico per gli androgeni dei follicoli, ed esercita cosi il suo effetto di indurre la miniaturizzazione follicolare e l’accorciamento della fase di crescita. E’importante ricordare che l’affinità del recettore degli androgeni per il DHT è 5-6 volte più alta di quella per il testosterone e oltre 10 volte più alta di quella per gli altri ormoni androgeni.

Per effetto del DHT, i follicoli delle aree androgeno-dipendenti iniziano il processo di miniaturizzazione, che progredisce nel tempo, con una velocità determinata dalla predisposizione genetica, e non si arresta se non trattata con farmaci specifici. Da forme iniziali di alopecia androgenetica, dove il diradamento è poco evidente, si progredisce così a forme sempre più severe, che culminano con la miniaturizzazione totale di tutti i capelli, eccezion fatta per le aree peri-auricolari e la regione nucale.

Finasteride

La finasteride è un inibitore steroideo della 5 alfa-reduttasi di tipo II: è un 4-azasteroide sintetico, con formula C23H36N2O2, creato in laboratorio per inibire la conversione del testosterone in DHT, e quindi diminuire l’attività tissutale del DHT e i suoi effetti biologici. La finasteride è assorbita molto rapidamente dopo somministrazione orale, la biodisponibilità orale è dell’80%, e non è influenzata significativamente dall’assunzione di cibo, che rallenta solo il tempo di raggiungimento della concentrazione plasmatica massima. Circa il 90% della finasteride circolante è legata a proteine plasmatiche.

Il farmaco supera la barriera emato-encefalica e si ritrova in quantità piccolissima (alcuni nanogrammi) nel liquido seminale, a livelli che non hanno significato clinico. Numerosi studi hanno mostrato l’assenza di interazioni farmacologiche con altri farmaci, per cui finasteride è prescrivibile senza particolari indicazioni di cautela se si assumono terapie concomitanti.

La finasteride si lega in modo indissolubile all’enzima 5 alfa-reduttasi di tipo II, bloccandone l’attività e 1 mg di farmaco al giorno riduce i livelli sierici di DHT del 68%, senza avere effetti significativi sul testosterone sierico. La riduzione del DHT sierico indotta dal trattamento con finasteride 1 mg non influenza la spermatogenesi. La riduzione dei livelli di DHT è già evidente dopo 2 settimane dalla somministrazione e ritorna ai valori iniziali dopo 2 settimane dalla sospensione della finasteride. Nei maschi con alopecia androgenetica, la finasteride, riduce del 65% i livelli di DHT del cuoio capelluto, le sede in cui si vuole ottenere una riduzione degli effetti di questo ormone.

L’efficacia della finasteride 1 mg nel trattamento dell’alopecia androgenetica maschile è stata dimostrata da numerosi studi clinici che hanno dimostrato che l’assunzione di 1 mg al giorno di finasteride per via orale provoca, dopo 5 anni, un miglioramento clinico nel 48% dei pazienti trattati. Un arresto della progressione dell’AGA è stato osservato nel 99% dei casi. I miglioramenti ottenuti si mantengono nel tempo solo se l’assunzione del farmaco non viene interrotta. La finasteride è efficace anche nell’alopecia androgenetica della regione frontale e nei maschi di qualsiasi età, anche se la maggior parte degli studi clinici sono stati effettuati nella fascia di età fra i 18 ed i 45 anni. Uno studio condotto su maschi di età compresa fra i 41 e i 60 anni, affetti da alopecia androgenetica, ha mostrato la superiorità della finasteride rispetto al placebo nell’indurre miglioramento clinico dell’alopecia androgenetica dopo 1 anno di cura, monitorando i risultati con le fotografie globali e con la valutazione effettuata sia dal paziente che dall’investigatore. Un altro studio che ha incluso pazienti di età dai 18 ai 60 anni ha confermato l’efficacia del farmaco anche dopo i 40 anni, ma solamente nell’area del vertice e in quella anteriore. Nei pazienti di età superiore ai 40 anni, le regioni dell’attaccatura frontale e temporale rispondono infatti poco alla terapia.

Infine, numerosi studi mostrano che il trattamento con finasteride migliora la qualità della vita dei pazienti, e uno studio recente ha riportato che il beneficio emotivo è riportato dai pazienti già dopo 6 mesi di terapia.

Fattori predittivi di risposta dell’alopecia androgenetica maschile al trattamento con finasteride 1 mg

Non si può predire quali pazienti con alopecia androgenetica maschile otterranno beneficio clinico dal trattamento con finasteride 1 mg, quali assisteranno ad un arresto della progressione della malattia, e quali non risponderanno alla cura. Le forme lievi di alopecia androgenetica rispondono meglio alla terapia. Anche se i miglioramenti clinici sono a volte già evidenti dopo alcuni mesi di cura, la valutazione dell’efficacia deve essere fatta dopo 1 anno di trattamento ininterrotto, ed il giudizio di efficacia è più obiettivo se oltre alle foto globali si paragonano le foto con videodermatoscopio a ingrandimenti di 10-20x.

E’ sempre necessario spiegare sin dall’inizio al paziente che la terapia con finasteride 1 mg non deve mai essere sospesa, e che a tutt’oggi non esistono cure per l’alopecia androgenetica che permettano di mantenere nel tempo gli effetti benefici se interrotte.

Terapie di associazione

I due farmaci in commercio in Italia per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschile sono la finasteride 1 mg in compresse e il minoxidil al 5% in lozione, che hanno meccanismi di azione diversi e possono pertanto essere utilizzati in associazione per aumentare l’efficacia della terapia. L’esperienza clinica, supportata da alcuni studi, ha mostrato effetti benefici dal trattamento combinato finasteride 1 g con minoxidil 5% lozione, che è suggerito quando dopo 1 anno di cura con uno dei due farmaci il paziente non è soddisfatto dall’efficacia, o nelle forme gravi di alopecia androgenetica (grado IV della scala di Hamilton-Norwood) che hanno poche possibilità di risposta.

La finasteride è spesso prescritta ai pazienti con alopecia androgenetica in attesa di autotrapianto di capelli, in quando gli effetti benefici del farmaco sui follicoli inducono una riduzione dell’area colpita dall’alopecia androgenetica, con necessità di trapianto di un minor numero di unità follicolari. La finasteride inoltre protegge i follicoli originali dal processo di miniaturizzazione, garantendo una migliore riuscita nel tempo del trattamento chirurgico.

Effetti collaterali

Raramente (<2% dei pazienti), la finasteride 1 mg può provocare disturbi a carico della sfera sessuale (diminuzione della libido, del volume dell’eiaculato, difficoltà dell’erezione). Gli studi clinici controllati dimostrano che tutti questi effetti sono tuttavia totalmente reversibili alla sospensione della terapia e talvolta scompaiono anche continuando il trattamento. Le ragioni per la comparsa degli effetti collaterali sessuali, che si manifestano entro i primi 2-3 mesi di cura, possono essere l’aumento degli estrogeni, per effetto della trasformazione del testosterone in estradiolo da parte dell’aromatasi o la diminuzione del DHT a livello cerebrale.

La sicurezza e l’efficacia della finasteride sono state recentemente confermate da una meta-analisi di studi clinici controllati sull’alopecia androgenetica maschile.

La finasteride nella donna

La finasteride è utilizzata da anni nelle donne in età fertile per il trattamento dell’irsutismo, associato o non a sindrome dell’ovaio policistico. La terapia, sempre effettuata assieme al contraccettivo orale, è considerata di seconda scelta e necessita di 5 mg al giorno di finasteride. Nel trattamento dell’alopecia androgenetica femminile, la finasteride è stata provata con successo nelle donne in pre e post-menopausa, senza iperandrogenismo, alla dose di 5 mg al giorno. Il trattamento con finasteride 5 mg ha aumentato la densità e il diametro dei capelli, valutati con il fototricogramma e la fotografia globale dopo almeno 1 anno di trattamento.

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